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第   3   次课                 授课时间 2005.6..2           教案完成时间：2005.5.25

（教案续页）

第32章 抗病毒药物的临床应用

第一节    概述

一、病毒感染的严峻性

n     病毒感染，特别是 “非典”的肆虐,已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。

n     抗病毒药物的研究与开发,自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。

n     迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。

n     2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上,由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒,其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。

n       抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustatic   agentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。

n      抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。

n      至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。

n     上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。

基  本  内  容                          

n    对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。

n    临床上常用的药物主要有如下几类：

Ø        抑制病毒复制的抗病毒药

Ø        增强机体免疫功能的免疫调节剂

Ø        针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药

Ø        防止继发感染的抗感染药

Ø        

板书并穿插实例，15分钟

预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。

二、抗病毒药物展史：

（一）20世纪80年代前有9种抗病毒药物：

Ø        碘苷（Idoxuridine,IDU)；

Ø        马啉胍（moroxydine,ABOB)；

Ø        三氟胸苷（trifluridine,TFT）；

Ø        环胞苷（cydocytidine,CC）；

Ø        阿糖腺苷（Vidarabine） ；

Ø        阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）；

Ø        甲红硫脲；

Ø        利巴韦林（三氮核苷、ribavirin,RBV）；

Ø        金刚烷胺（amantadine）。

（二）20世纪80年代有4种：

Ø        齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，Retrovir ZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参照药）；

Ø        膦甲酸钠（trisodiun,phosphonformate, PFA）；

Ø        阿昔洛韦（forscarnot,acyclovir, 1981）；

Ø        金刚烷胺。

三）20世纪90年代初有8种：

Ø        贲昔洛韦（pencidovir,PCV）；

Ø        泛昔洛韦（famciclovir,FCV，是PCV的前体）；

Ø        伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir,VCR,1985年6月，在体内ACR）；

Ø        更昔洛韦（ganciclovir,GCV）；

Ø        西多福韦（cidofovir）；

Ø        去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；

Ø        二脱氧肌苷（dideoxyinosine）；

（四）20世纪90年代后开发的共17种：

Ø        司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最好的药物之一）。

Ø        拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine,治疗乙肝的抗HIV药）；

Ø        沙奎那韦（saqunavir）；

Ø        茚地那韦（indinavir，佳息惠）；

Ø        瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）；

Ø        奈非那韦（nelfinavir）；

Ø        依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁）；

Ø        责纳米韦（zanamivir，扎那米韦）；

Ø        奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦）；

（五）2001年后开发的有6种：

Ø        神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir）

Ø        唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma），能与EV的VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜

Ø        解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲

辅助手段和 时间分配

拜耳）、BILS197BS（美国Boehringer  Ingelheim）------为抗疱疹病毒带来了新希望

Ø        缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍。

Ø        其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。

Ø        总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个。

第二节 常用抗病毒药物

板书，讲述， 10分钟

一、抗病毒药物分类

（一）按病毒种类分

1. 抗脱氧核糖核酸病毒药物（19种）：

碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等

2. 抗核糖核酸病毒药物（23种）：

甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他滨、阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、BCX1812、Pleconaril等。

3. 广谱抗病毒药物（2种）：   利巴韦林、干扰素等。      

（二）按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以下8种：

Ø        抗甲型流感病毒表面M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺；

毒）、帕拉米韦；

Ø        抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林；

Ø        抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦；

Ø        抗HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、氟双脱氧苷；

Ø        抗HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦；

Ø        抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma)

Ø        抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、BILS197BS。

Ø        

板书并穿插实例，10分钟

二、常用抗病毒药的抗病毒谱：

Ø         金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效；

Ø         利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物，对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病毒、单纯疱疹病毒等；

Ø          阿糖腺苷：在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌呤，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒1、2型，带状疱病毒的作用，但对CMV疗效不好。

Ø        环胞苷：外用药，治疗各种疱疹病毒；

Ø         阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦的前体）、泛昔洛韦（转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。对疱疹类

Ø        DNA病毒（如单纯疱疹1、2型，水痘带状病毒、CMV）有效；

Ø        更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍。对单纯疱疹病毒2型、CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔劣韦长，不需一日多次用药；

Ø        膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶。对疱疹病毒1、2 型，CMV，乙肝病毒、EB病毒有效；

Ø        责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦：抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感有效；

Ø        BCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙三型流感均有效；

Ø        拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦、依非韦伦（抗HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦（抗HIV蛋白酶）：都可以与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的延长。主要抗HIV；

Ø        重组α-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。

重点讲述，板书并穿插实例，40分钟

三、常用抗病毒药物的临床应用

（一）金刚烷胺（Amantadine ）

1. 药理作用

本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。

2. 临床应用

本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。

3. 不良反应及防治

视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。

（二）碘苷（idoxuridine, IDUR, 疱疹净）

1．药理作用

IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA，通过竞争性地抑制DNA合成酶，从而抑制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制。

2．临床应用

本品仅适用于单纯疱疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、结膜炎等。

3．不良反应

局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。

（三）阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）

为人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞的αDNAP也有轻度抑制作用。

1.      适应证

HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗，对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染

2. 剂量

口服200mg，1次/4h或每日1g，分次给予；静滴每次5mg/kg，缓慢滴注持续1h，1次/8h×7天

3.不良反应

一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合 用，以免增加毒性。

（四）泛昔洛韦（Famciclovir）

为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病毒活性的潘昔洛韦（Penciclovir），生物利用度达77%，有抑 制HBV DNAP的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。

1. 适应证：HBV感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。

1.      剂量：对HBV感染每次500mg，3次/d口服×4个月；对疱 疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天

2.      不良反应： 乏力、恶心、头痛、腹部不适等

（五）更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷）

能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。

1.适应证：艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染

2.剂量：每日10mg/kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周， 为防止复发，每日5mg/kg，每周5天，持续给药

1.      不良反应：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和致突变。

（六）膦甲酸钠 （Foscarnet sodium）

为焦磷酸盐衍生物，可与病毒RNA多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制逆转录病毒。

1.      适应证主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可用于  HSV、EBV、VZV等感染。

2.      剂量：初始剂量60mg/kg，q8h 。维持量每日90～120mg/kg。必须在1h 恒速滴入。以后根据肾功能调整剂量。

3.     不良反应：可引起多系统不良反应，宜慎用。

（七）利巴韦林（病毒唑，Ribavirin, Virazole）

1.     药理作用

本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单