生殖器疱疹研究新进展（综述）
04-25 12:07 来源：丁香园 作者：xiaorong699
生殖器疱疹的全球患病率及其疾病负担都较高，目前其诊疗方面有哪些新进展？来自美国哥伦比亚大学的研究人员对生殖器单纯疱疹病毒（HSV）感染的新进展进行综述。该文发表在 2014 年 4 月的 Current opinion in infectious diseases 上。现将内容编译如下。
概述
生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）和单纯疱疹病毒 2 型（HSV-2）引起的，全球发病率较高。虽然大多数感染者无症状，但也有感染者出现严重的临床表现，尤其是免疫缺陷患者。
患者在确诊生殖器疱疹后会有不同的心理反应。对于一些人来说，他们担心将病情告知性伴侣，并影响了他们的性生活。生殖器疱疹在围产期传播给新生儿，可危及新生儿生命。另外，它使 HIV 感染和传播的风险增加了 2 至 3 倍。
鉴于该疾病的严重性，生殖器疱疹的预防和治疗十分关键。然而，最近 HSV 的流行趋势愈演愈烈，HSV 发病机理和免疫生物学的相关知识仍缺乏，彻底消除病毒或抑制病毒复发的抗病毒治疗措施仍需要完善。
本文综述了生殖器疱疹的流行病学和目前已知的发病机制，主要讲述 HSV 复发和再感染以及宿主免疫的机制。并讨论了 HSV 筛查的争议，及过去，现在和将来的 HSV 治疗和预防措施。
流行病学
生殖器溃疡在世界范围内都很普遍，其中 50%-80％可分离到 HSV。在许多国家，HSV-1 血清型阳性率超过 80％-90％，15 岁 -49 岁的全球人口中有 16％以上感染 HSV-2。
在美国，HSV-1 的感染率为约 58％，HSV-2 为 16％。血清阳性率在不同人群中相差较大，这些因素包括年龄，性别，种族 / 民族，教育程度，社会经济背景，危险行为和国家 / 地区。
随着时间的推移，HSV 感染的流行病学也发生了变化。在美国，HSV-1 的血清阳性率在 20 世纪 80 年代后期和 21 世纪初之间出现下降，尤其是儿童。虽然 HSV-2 的血清阳性率在 20 世纪 70 年代至 90 年代之间增加，但在 21 世纪初有所下降，随后一直保持稳定。
在过去的十多年，HSV-1 的感染比例持续上升，特别是大学生，年轻的异性恋女性和男男性接触者。最近的一项大型前瞻性研究表明，原发性 HSV-1 感染的比率是 HSV-2 的两倍。而且在生殖器最常见的。
这对 HSV 的传统认知提出挑战。传统的观点认为：HSV-1 主要引起口腔疾病，而 HSV-2 引起原发性生殖器疱疹。
原发感染和潜伏
生殖器疱疹病毒感染和发病机制的研究可以推动预防和治疗策略的发展。通过皮肤与皮肤或皮肤与粘膜的接触，HSV 进入基底层的上皮细胞，复制并扩散到相邻的细胞。HSV，然后通过感觉神经元的轴突运输到背根神经节的神经元胞体，再次复制并扩散到邻近的神经元。
此后，病毒要么建立潜伏感染，要么被运输到皮肤粘膜，复制然后导致细胞裂解和原发性生殖器疱疹和 / 或溃疡性病变。最近的数据表明，大多数原发性感染（HSV-1 的 74％，HSV-2 的 63％）是无症状的。
单纯疱疹病毒的再激活
最近的一些新进展主要集中在对 HSV 潜伏感染后的再激活。多个神经节病毒的再激活导致了 HSV 在神经元轴突顺行运输到表皮细胞，在表皮复制并扩散到相邻细胞。这可能会在生殖道内的多个解剖部位导致细胞的脱落，不管有没有临床症状。
最近的研究通过生殖器重复抽样和空间的数学建模，已经证明重激活是短暂的（即 <12 h）且频繁发生。HSV-2 在生殖道内有更高的病毒重激活效率。这可能反映了骶神经节对 HSV -2 与三叉神经节对 HSV-1 的偏爱。
它们可能是由一个共同的祖先演变为两个密切相关的病毒分枝。两种病毒含有独特的潜伏相关转录（LAT）区域可以调节这些过程，包括特异性的再激活方式。
复发
HSV 的复发，定义为 HSV 再活化并导致明显的临床症状。原发性生殖器 HSV-1 的复发率为 57％，HSV-2 为 89％。与原发感染相比，HSV 的复发通常不太严重，持续时间较短。
生殖器 HSV-1 感染的患者平均每年有 1.3 次复发，而 HSV-2 感染每年的中位复发次数为 4 次。HSV-2 的较高复发率再次反映了特异性。其他因素，如男性和原发感染的严重程度也与复发频率有关。
无症状病毒排出
虽然最初推测，HSV 排出比较罕见，因为症状复发较罕见。但大量的研究反驳了该观点。研究人员利用 PCR 扩增，检测至少每日采集的生殖道脱落细胞样本。
研究发现 80%-90% 血清阳性无症状个体可检测到 HSV-2 病毒。无症状生殖器 HSV-1 排出也已得到证实。病毒排出通常是短暂的，与随后的重新激活有重叠，随着时间持续存在。虽然频率在降低。
如此多的无症状患者出现、无症状的激活和病毒频繁排出，对公众健康有显著的影响。事实上，大多数 HSV 传播发生在无症状的患者中。
HSV 再感染
在相同的或新的解剖部位，不同类型 HSV 的外源性再感染一直存在。流行病学研究表明，HSV-1 血清阳性个体比 HSV-1 阴性个体更可能出现无症状 HSV-2 感染，这是因为以前 HSV-1 感染为 HSV-2 提供了保护作用。它也可改变原来 HSV 的复发模式。
然而，HSV 感染是否可以防止第二次 HSV 再感染，目前还不确定。有研究观察到 HSV-1 抗体阳性的个体可以降低 HSV-2 的感染率。这表明 HSV-1 的感染至少有部分保护作用。
未公布的大型疫苗试验结果表明，只有 5.9％的 HSV-1 血清阳性者，14.2％的 HSV-1 阴性者感染了 HSV-2。这种差异在全人群和女性有显著差异，但在男性中无明显差异。
这些结果表明，妇女也许更容易获得保护。相反，两项研究未能证明之前的 HSV-1 感染可以保护 HSV-2 感染。一个大型横断面研究发现，既往 HSV-1 感染的患者 HSV-2 血清阳性率较高。
这些矛盾的数据能反映出特定部位的免疫力，即前期的口腔 HSV-1 感染为以后的生殖器 HSV-2 感染提供的保护较少。HSV 复杂的宿主免疫反应需要进一步的研究。
宿主免疫
HSV 感染，潜伏，重激活过程中宿主免疫需要先天和适应性免疫反应之间错综复杂的平衡。初始 HSV 进入生殖器上皮细胞引发先天免疫应答，包括激活 Toll 样受体，细胞因子释放和巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的活化。
这些反应不仅提供了 HSV 的早期防御，也是引发适应性免疫应答所必要的。先天免疫系统的缺乏与严重的 HSV 疾病相关，突出其在 HSV 疾病中的重要性。
CD4 阳性和 CD8 阳性 T 细胞在减轻 HSV 感染、减少病毒传播中发挥了至关重要的作用。连同其它宿主细胞因子和 HSV LAT 区域、microRNA 使神经节内的病毒保持潜伏状态。在重激活区域，T 细胞的激活可以迅速遏制 HSV 的早期发作。最近的研究表明，HSV 有选择地向低 T 细胞区域扩散。
虽然在 HSV 的清除中体液免疫的作用较少，但抗体的作用还是必不可少的。越来越多的证据显示，这些地方对 HSV 的宿主免疫特别重要。例如，全身性细胞介导的免疫和循环抗体已证明不足以阻止内源性 HSV 感染和疾病。同样的，粘膜免疫能给小鼠提供更大和更持久的yindao内 HSV-2 保护作用。
HSV 的筛查
通用或普遍的单纯疱疹病毒筛查一直存在争议。支持者认为，HSV 筛查可能是一个有价值的方法，可以增加感染 HSV 的意识，尤其是许多无症状个体，其不知道病毒脱落的风险。
准确的，特定类型的 HSV 血清学检测方法在 1999 年面世，使普通人群进行常规筛查成为可能。此外，新发现的 HSV 感染者有有效的治疗方案。然而，美国疾病预防工作特别小组不推荐常规 HSV 筛查。原因如下。
首先，目前 HSV 血清学测定的预测值可能不够，尤其是低阳性样品。它难以解释 HSV-1 引起生殖器疱疹感染比例的上升。有人担心筛查可能导致有害的心理反应，但目前无证据支持该观点。当然，关于心理后遗症的担忧不应该阻止提供商的推广。
最后，关于 HSV 的教育是否可以改变人们尤其是在无症状个体的行为（例如抗病毒治疗的开始，使用避孕套，性伴侣的告知）或降低传播率。
抗病毒治疗
HSV 疗法在过去十几年的中流砥柱是三个抗病毒药物：阿昔洛韦，泛昔洛韦和伐昔洛韦。这些核苷类似物，其抑制病毒 DNA 聚合酶，可以在症状初现（即 7-10 天）和复发（即 1-5 天）时服用，以及每日服用抑制病毒。虽然该方案可减轻病变的严重程度和降低脱落率，但并不能消除脱落和传播风险。因此，需要新的治疗方法。
外用杀菌剂（例如 1％的替诺福韦，3％SPL7013 凝胶）可能是一种有希望的选择。动物模型，体外和临床的数据显示 1％替诺福韦凝胶可使 HSV-2 感染风险降低 51％。关于其对 HSV-2 抗体阳性妇女脱落影响的临床试验研究也正在进行中。
HSV 解旋酶，引物酶抑制剂可抑制 HSV 的复制。最近临床试验证明了 ASP2151 治疗复发性生殖器疱疹的安全性和疗效。它可对传统疗法治疗失败或阿昔洛韦耐药的患者有效。其对免疫功能低下患者中的疗效和对病毒排出的影响尚需要进一步研究。
治疗性疫苗
治疗性疫苗是另一个潜在的治疗措施。事实上，许多早期的 HSV 疫苗试验研究基本上是不成功的。然而，关于 HSV 宿主免疫新的见解会产生新的疫苗治疗方案。新的疫苗通过使用 HSV 肽引起 T 细胞应答。
该疫苗在动物模型，体外和临床一期试验中已取得可喜的成果。还有即将开始的临床 1/IIa 试验旨在探讨其治疗生殖器 HSV–2 感染的安全性，对免疫原性和脱落频率以及传播的影响。
预防性疫苗
预防 HSV 疫苗，是通过防止急性疾病和建立潜伏感染的疫苗赋予机体“免疫力”，其有希望减少生殖器疱疹感染的全球负担。在过去几十年中，预防性疫苗研究已经取得了重要进展，但也遇到了新的障碍。
虽然 2 个验证 HSV- 2 糖蛋白 D- 亚基疫苗效力试验发现，其对男性或 HSV-1 抗体阳性的女性没有影响，但它对 HSV-1 和 HSV-2 血清阴性的女性有 735-74％的功效。
在此发现的基础上，在 HSV-1 和 HSV- 2 阴性的女性中进行了后续的试验。然而，与前面的试验不同，疫苗并没有表现出预防 HSV-2 感染的效果。虽然这些结果令人失望，但重要的教训可以指导未来的研究。
首先，早期临床试验的差异可能与研究人群不同有关。后续的研究应密切考虑研究人群的设计。此外，不同的免疫力可能导致不同的结果。其再次强调了对机体免疫力认识的重要性。
基于目前的理论，未来的疫苗可通过建立保护记忆性 T 细胞，局部作用于皮肤粘膜部位或感觉神经节或诱导中和和 / 或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应。提高对 T 细胞抗原特异性的认识和确定具有广泛免疫原性的病毒基因产物。
结论
生殖器疱疹感染是全球发病率和死亡率的主要原因之一。几个重要的进展增强了我们对 HSV 流行病学，发病机制和宿主免疫的了解。正是这些研究的深入，为抗 HSV 方案的制定和创新策略提供了坚实的基础，但同时也该对此进行进一步研究。
