单纯疱疹病毒性传播的预防研究进展 [复制链接]

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中国疾病预防控制中心性病麻风病防治技术指导中心 赖伟红

    摘要 单纯疱疹病毒的性传播已成为一个令人关注的公共卫生问题。单纯疱疹病毒感染的传播与其他性传播疾病有不同，其预防也有自身的特点。从性行为转变、使用安全套、抗病毒治疗、外用杀微生物剂和疫苗五个方面，综述了单纯疱疹病毒性传播的预防策略。
  关键词 单纯疱疹病毒、 疾病预防、 策略

    单纯疱疹病毒（HSV）是生殖器溃疡最常见的病因之一。近年来，在全球范围内，单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的血清流行率持续上升。生殖器疱疹仍然主要由HSV-2引起，但单纯疱疹病毒1型（HSV-1）引起的生殖器疱疹正在日益增多，这可能归因于口-生殖器性行为的增多，或归因于儿童期HSV-1感染率下降而使得年轻人对HSV-1的易感性增加。
    在免疫正常者中HSV感染很少导致严重疾病，但在免疫缺陷者中却可导致严重疾病或并发症，在孕妇中也可引起宫内感染和新生儿疱疹而严重影响优生优育。同时，生殖器疱疹容易复发，是引起人们性心理障碍的主要原因之一，可显著降低病人的生活质量。此外，HSV-2是HIV性传播的重要协同辅助因素之一。因此，HSV性传播的预防，已成为一个令人关注的公共卫生问题。

单纯疱疹病毒性传播的特点
    要有效预防一种性传播疾病，首先要了解其传播特点。HSV性传播的特点包括：（1）大多数传播发生在性关系建立后的早期阶段；（2）大多数传播发生在从未有生殖器疱疹病史的夫妇中；（3）大多数传染源是症状不显著的HSV感染者，包括症状轻微未被识别、症状不典型的病人和无症状或亚临床感染者；（4）生殖器疱疹病人最大的担心是将HSV传染给性伴或后代；（5）生殖器疱疹病人的性伴最大的担心是自己被传染上该病。

单纯疱疹病毒性传播的预防策略
    生殖器疱疹的预防与其他性传播疾病有相同之处，但也有其自身的特点。HSV性传播的预防策略包括五个方面：性行为转变；使用安全套；抗病毒治疗；外用杀微生物制剂；HSV疫苗。
    一、性行为转变
    性行为转变是能够显著减少新感染病例的一种成本效益比好（cost-effective）而且安全的措施。性行为转变包括：推迟初次性行为的时间，避免口-生殖器和肛门-生殖器性行为；减少性伴数，固定性伴，避免多性伴；慎重选择性伴，避免婚外性行为；坚持正确使用安全套。同时，为了预防HSV-1感染，要特别强调避免口-生殖器、肛门-生殖器性接触方式，HSV-1引起的口唇或颜面疱疹同样可以传染肛门生殖器。要达到性行为转变的目的，就必须加强对HSV感染者及其性伴、性病高危人群和普通人群进行有关生殖器疱疹的健康教育和咨询工作，其中针对新近HSV感染者的健康教育和咨询尤其重要。
    健康教育和咨询应涵盖生殖器疱疹病人初诊及随访的整个过程，内容包括生殖器疱疹的真相及与其相关的诸多方面：①流行和分布的广泛性；②易复发性；③传播途径；④无症状感染和无症状排毒；⑤发作时的治疗选择；⑥抗病毒抑制疗法；⑦对妊娠和生殖健康的影响；⑧对病人心理状态的影响；⑨对性伴侣或婚姻关系的影响；⑩如何将病情告诉性伴；⑾如何与性伴商讨对策以减少传染给对方的危险性；⑿如何正确使用安全套。健康教育和咨询可结合病人的具体情况而有一定的选择性和针对性，可由接诊医生、医生的助手和护士向病人直接讲解，也可通过分发宣传小册子或其它信息资料让病人有选择地查阅，也可借助因特网或其他媒体公布相关信息和资源以利于病人及公众查询。
二、使用安全套
    安全套是预防各种性传播病原体的重要手段。安全套分男用和女用两种类型，可同时包被润滑剂、杀精剂和抗感染药物。女用安全套能够覆盖更多的体表范围，似乎比男用型的预防效果更好，但尚缺证据支持，而且女用安全套的可接受性可能要比男用型差。
    在男性中使用安全套预防HSV-2的效果评价还需更多的资料，但研究已证明坚持正确使用安全套可保护妇女免受HSV-2感染。Wald等在528对HSV-2血清抗体不一致的配偶中进行了一项随访期为18个月的前瞻性研究，结果表明，在性交时安全套使用率达到或超过25%的配偶中，能够保护女性抵抗HSV-2感染，但对男性却无相应的保护作用。虽然安全套对预防包括HSV在内的病毒性STD并非100%有效，但在目前的现实情况下，安全套无疑是值得推广的预防措施。要强调的是，在妊娠期，易感孕妇的性伴必须坚持正确使用安全套，以减少与HSV相关的妊娠并发症或不良妊娠结局。可是，有研究表明，尽管进行大量的咨询劝说，让人们坚持正确使用安全套仍然非常困难。
    三、抗病毒治疗
    抗病毒治疗虽不能消除潜伏感染，但可减轻生殖器疱疹发作的症状、促进皮损愈合、缩短排毒时间、减轻传染性，防止并发症，预防或减少复发。不少研究证实，阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦抑制疗法可显著减少生殖器疱疹的有症状复发和无症状排毒，从而减少HSV的性传播和母婴传播，并减轻病人的心理负担，提高其生活质量。
    最近，由Corey等主持进行了一项国际多中心随机双盲安慰剂对照试验，旨在评价伐昔洛韦每日单剂量抑制疗法（500mg，口服，每天一次）的效果。在全球有96个研究中心，将1494对严格单一性伴的异性恋夫妇随机分配至伐昔洛韦治疗组和安慰剂对照组中，夫妇中的一方HSV-2血清阳性，另一方HSV-2血清阴性。血清阳性的一方每天口服伐昔洛韦或安慰剂，疗程为8个月。每月随访一次，进行临床评价和型特异性HSV血清抗体检测。结果在741例安慰剂对照者和743例伐昔洛韦治疗者中，出现有症状复发者分别有17例（2.3%）和4例（0.5%）（P = 0.006），而HSV-2血清阳转率分别为3.8%和1.9%（P = 0.04）。在男性和女性中均观察到获得HSV-2感染的危险性降低。试验表明，伐昔洛韦抑制疗法可在HSV-2血清抗体不一致的夫妇中降低HSV-2性传播的发生率，其中有症状的生殖器疱疹可减少77%，而HSV-2血清感染可减少50%。
    Corey等的研究还表明，抗病毒抑制治疗后发生HSV性传播的机会仍然存在，而且依从性下降对预防效果的影响很大。对下列几种情况需做进一步研究：有多个性伴和未接受预防HSV性传播的其他策略咨询者中的效果；同性恋者中的效果；无症状HSV-2感染者出于保护性伴的利他动机而并无直接的个人利益，接受治疗时的依从性；不重视安全套的使用和出现症状时避免性交，可能减弱抗病毒治疗的预防效果。
    此外，Spruance等作了一项局部应用免疫调节剂resiquimod（一种咪喹莫特的衍生物）治疗复发性生殖器疱疹的初步研究，对52例频繁复发的病人（复发频率每年36次）分别在皮损局部使用0.01%、0.05% resiquimod凝胶或其基质（安慰剂），每周1～3次，共用3周，然后随访观察6月。结果治疗组（34例）治疗后首次复发的时间平均为169天，而安慰剂对照组（18例）则平均为57天（P=0.006）；在治疗后6个月内，治疗组中32%的病例未出现复发，而对照组仅6%的病例未出现复发。这一研究提示，免疫调节剂的局部使用在预防生殖器疱疹复发和减少传播中可能具有广阔的应用前景。
    有学者指出，抗病毒药物结合安全性行为，为防止HSV性传播提供了一个可行策略。但是，抗病毒治疗后HSV性传播的危险性只是降低而非消除，病人需坚持正确服药；在伦理上，病人仍有责任将患病事实告知性伴或预期性伴；病人仍需坚持正确使用安全套，提防疱疹复发，避免有症状时性交。
    四、外用杀微生物剂
    外用杀微生物剂可在阴道或直肠使用，以防止性传播病原体的感染和传播，这是妇女可自行掌握和控制的一种策略。外用杀微生物剂是预防性传播感染的研究热点之一，但目前尚处于临床前研制或临床试验评价中。一个理想的杀微生物剂需要具备的条件包括安全有效，无嗅，无味，可由女性掌握使用，不会被性伴察觉，价廉。
    非特异性杀微生物剂可针对多种性病病原体，但他们的最小有效浓度与最小中毒浓度间的距离（therapeutic window）往往很小，可引起生殖道粘膜上皮的损伤或引起炎症。非特异性杀微生物剂及其作用机理有：（1）去污剂或表面活性剂，如N-9（壬苯聚醇9）、Savvy（氧化烷基胺和烷基甜菜碱）等，可破坏病原体细胞膜或病毒包膜；（2）病原体与细胞结合抑制剂，主要是基于硫酸盐聚合体的抑制剂，如Carraguard（角叉菜胶）、Emmelle（硫酸糊精）、PSS（磺酸聚苯乙烯）、PRO 2000（磺酸萘聚合体）和Ushercell（硫酸纤维素）等，可直接吸附病原体或其靶细胞，并阻止病原体与靶细胞的结合；（3）酸性缓冲剂，如BufferGel（一种酸性凝胶）、ACIDFORM（一种酸性缓冲液）等，可以缓冲精液的碱化作用，维持阴道的自然酸性环境，从而灭活对酸敏感的病原体。
    特异性杀微生物剂的毒性小，杀灭相应微生物的效能高，但成本往往增加。特异性杀微生物剂有：（1）抗病毒化合物，如CTC-96（一种钴螯合物）、PMPA（一种无环核苷衍生物磷酸盐）或ACVpPMPA（一种阿昔洛韦与PMPA的异源双核苷化合物）；（2）抗病毒抗体，如Mab HSV8（一种人抗HSV单克隆抗体）、plant-produced IgG1（一种植物抗体）。
    五、HSV疫苗
    疫苗是预防HSV感染和传播的关键措施，但尚无可供临床应用的HSV疫苗。目前，处于三期临床试验中的HSV疫苗有GlaxoSmithKline（GSK）公司的HSV-2 gD-明矾-MPL疫苗；处于一期或二期临床试验中的疫苗有Medimmune公司和AuRx公司的减毒活疫苗，Xenova公司和Avant Immunotherapeutics公司研发的复制受限活疫苗，Wyeth-Lederle公司、PowderJect公司和Merck公司的DNA疫苗。
    在多个随机对照试验中，Chiron公司的重组HSV-2糖蛋白B2和D2亚单位疫苗不能为机体抵抗HSV-2提供保护作用，但GSK公司的HSV-2糖蛋白D2亚单位疫苗（glycoprotein-D-alum-MPL）却能提供部分保护作用。这种差异可能是由所用的免疫佐剂的不同造成。两种疫苗均能诱导机体产生极好的抗体反应，但GSK产品中的佐剂可以诱导较强的细胞免疫反应。
    GSK公司的gD-明矾-MPL疫苗是在一个包含明矾加上单磷酰脂质A（MPL）的佐剂系统中含20mg HSV-2 gD2。有两个随机双盲安慰剂对照三期临床试验显示，gD-明矾-MPL疫苗在HSV血清阴性的女性中有显著保护作用（有效率约70%），安全性和耐受性良好。不过，该预防性疫苗仅对两型HSV均血清阴性的妇女有效，而对男性和HSV-1血清阳性的女性无效。而且，尽管在HSV血清阴性的妇女中有症状HSV-2感染减少了约75%，但以血清阳转率来计算的话，HSV-2感染仅减少约40%。模拟研究表明，即使有这些局限性，如对年轻女性进行广泛免疫接种，也可降低HSV-2感染的发病率，减少传播，减少新生儿疱疹的发生。不久，这种疫苗将进入扩大范围的三期临床试验，试验将在7500例HSV血清阴性的妇女中进行。
    DNA疫苗、复制受限活病毒疫苗等其他HSV疫苗正在研发中。专家估计，要获得一个可供临床应用的有效HSV疫苗，至少还需要数年时间。

小结
    预防HSV性传播的各种策略各有优缺点。性行为转变高效廉价，但存在依从性问题；安全套容易得到，使用方便，但要求正确和坚持使用，也存在依从性问题，且只是对保护女性更有效；抗病毒治疗能有效减少排毒，减少HSV传播，但存在依从性和费用高的问题。杀微生物剂可由女性掌握使用，但目前尚无可用产品，也可能存在可接受性和依从性问题。现有HSV疫苗对HSV血清阴性的女性有效，而且可能比需要高依从性的策略更有效，但对男性和HSV-1血清阳性的女性无效。因此，预防HSV性传播还需走综合预防的道路，在提倡性行为转变和推广使用安全套的同时，加强局部用杀微生物剂的研发，并进一步探索有效的疫苗。对于特定的病人，必要时可采用抗病毒抑制疗法。