甘草酸药理作用及临床应用研究进展 [复制链接]

    
    现代研究证实，甘草酸（glyCyrrhizic acid，GA）是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糠皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发。

　　1 抗炎作用
　　 抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，对甘草酸抗炎机理的研究一直被人们所关注，也取得了一些进展。多数报道认为，抗炎机理与抑制前列腺素（PGs）等介质的作用有关。一般认为，甘草酸可能通过对AA水解所需的磷脂酶地抑制作用来抑制PGs的合成与释放。另外，一些体外实验证实，甘草酸可增强Mψ。产生NO的能力。 Yi等发现甘草酸即增加与干扰素γ共同培养的M。产生NO的能力，也增加与ConA共同培养的Mψ产生NO的能力，黄能慧等报道，甘草酸单按盐腹腔注射给药，对小鼠化学性耳廓红肿、腹腔毛细血管通透性增高具有显著抑制作用，可明显减轻急性炎性反应时的红、肿、热症状。同时对大鼠棉球肉芽肿也具有明显抑制作用，抗炎效果与地塞米松接近。陈剑雄等观察了甘草酸单铵盐对豚鼠细菌性支气管炎的预防作用，采用腹腔注射给药4天后，可明显抑制豚鼠支气管哮喘的发生，表现为对引喘细菌内毒素反应的降低，引喘时间明显延长。

　　2 抗病毒作用
　　 抗病毒作用是甘草酸类的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸、甘草甜素（GL）对肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用，取得了较好的效果，甘草甜素具有高甜度、低热量、起泡性和溶血作用很低、安全无毒和医疗保作用较强等优良特性，甘草甜素片已正式在临床上用于治疗乙肝病人。

　　 对肝炎病毒的作用 肝炎是危害人类健康的严重疾病之一，尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果，目前仍缺乏治愈率高、疗效稳定的药物。近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎已取得良好的疗效。日本学者考察了甘草酸在体外对乙肝表面抗原（HBsAg）向细胞外分泌的影响，其结果是乙肝病毒(HBV）感染细胞HBSAg分泌受到抑制，可能抑制肝细胞的破坏，从而改善了慢性乙肝患者肝功能障碍，最终改善了对HBV的免疫状况。可以认为，甘草酸有直接的HBV作用及对肝功能障碍的改善作用。

　　 近年来，应用于临床的甘草酸类新品种甘草酸二铵，经随机配对治疗研究显示，其降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰转肽酶（ALT）效果显著。静脉给药后，85％以上的病人ALT效果显著。静脉给药后，85％以上的病人 ALT可恢复正常。甘草酸二铵药物活性更强，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用，并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二铵能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳等引起的血清ALT增高，肝组织损害也相应改善。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率及改善肝功能。宋星宏作了甘草甜素治疗慢性乙肝疗效观察，表明甘草甜素在降低ALT、乙肝病毒等指标有明显的疗效。

　　 据有关研究证实，甘草酸可明显减轻肝细胞脂肪变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生以及促进肝细胞再生等，且该药副作用少，是一种治疗乙型肝炎值得重视与推广的药物。

　　 对艾滋病（AIDS）病毒的作用80年代日本学者首次报道了甘草甜素抗艾滋病病毒HIV的作用，曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。实验证明GL可明显抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。 1.23 μg/ml的GL对HIV增殖抑制率达50％，但GL抑制HIV感染的有效浓度高，范围狭窄，若要维持其在血液中的有效浓度，须持续大量给药。Watanhe等给小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后，观察SNMC治疗效果，发现SNMC治疗后的小鼠存活期明显延长，并且这些小鼠脾、淋巴结肿大被明显抑制，对肝细胞、脾细胞和淋巴细胞进行培养后，发现他们的增殖能力增强。SNMC临床用于治疗艾滋病患者也收到一定效果，但还有待于进一步观察。

　　3 抗癌作用
　　 甘草酸类药物除具有防治病毒性肝类、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效。在应用甘草酸防治黄曲霉素B和二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌前病变的实验中证实甘草酸对癌前病变的发生均有明显抑制作用，对病变过程中DNA损伤修复有明显的保护作用，使DNA修复功能接近正常水平，从而降低了DNA的致癌性。

　　 对SNMC防治慢性丙肝患者肝细胞癌变的长期效果进行研究。453名患者共服用SNMC 2-16年，结果发生癌变者为7％;而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素治疗，发生癌变者占12％，而未使用SNMC者为25％，表明SNMC可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。

　　 甘草次酸能抑制巴豆油（其成分TDA为强促癌剂）诱发的小鼠耳肿胀和马氨酸脱按酶活性，对强致癌剂苯丙芘诱发的DNA损伤有一定的保护作用。

　　4 免疫调节作用
　　 甘草酸类具有非特异性免疫调节作用，其主要是增强细胞免疫作用，可增强Mψ吞噬功能，消除抑制性Mψ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性。

　　 近年来有研究发现，甘草酸能诱导小鼠肝微粒体氧化酶，使其含量及活性增加。刁亚英等研究小鼠对甘草酸的代谢自诱导作用，以及该作用与不同给药途径的关系。实验结果表明，甘草酸确能诱导其自身代谢，但该作用与甘草酸的给药途径有关，甘草酸灌胃能产生自诱导作用，腹腔注射无效。甘草酸口服给药时在消化道经细菌及消化酶作用，水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，然后吸收入门静脉。因此，口服甘草酸与注射给药不同，最终进入血液的是甘草次酸，提示可能甘草次酸才是P-450诱导剂。

　　5 对小鼠肝细胞调亡作用
　　 经研究表明，许多肝胆疾病的发生、发展和预后与肝细胞调亡有密切关系。所以从肝细胞调亡的角度考察保肝药物的作用及作用机制有着重要意义和临床实用价值。李平等应用在体模型研究了地塞米松（DM）及GL对小鼠肝细胞调亡的影响。实验结果表明，腹腔注射常用量DM能阻断撤除苯巴比妥销（ PB）后引起的小鼠肝体重比及肝脏DNA含量回落，而在同条件下，非中毒剂量的GL对其无阻断作用。表明DM能抑制小鼠肝细胞凋亡，GL对其无影响。李东鸿等采用PB为模型，探讨了柴胡（RP）及甘草酸注射液对小鼠肝细胞调亡的影响，实践结果表明，腹腔注射RB，能阻断撤除PB后引起的小鼠肝体重比及肝脏DNA含量回落 化，TUND反应阳性；而PB组及对照组极少见到小鼠肝细胞组织上的变化，说明RB能抑制小鼠肝细胞凋亡，CL对其无影响。

　　6 其它作用
　　 甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样硬化的形成，近年药理实验发现，甘草次酸对家兔或大鼠实验性动脉粥样硬化有极显著的降低血中胆固醇、β-脂蛋白及甘油三酯的作用，且其强度超过抗动脉硬化药。通过动物模型证实，甘草酸灌胃对实验性小鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用，对高脂饮食诱发的家鸽血清胆固醇升高也有明显抑制作用。

　　 另有实验表明，甘草酸可明显提高缺血性犬脑ATP醇和LDH的活性，改善脑细胞能量代谢，减轻脑水肿，促进脑功能恢复。

　　 研究小鼠对不同剂量甘草酸的代谢能力，以及甘草酸与人血浆蛋白结合率。甘草酸与人血浆蛋白结合率高达95％以上，最大结合分子数为9.64，说明血浆中甘草酸绝大部分呈结合状态存在，游离药物浓度很低，所以肝脏疾病，尤其是伴低蛋白血症的病人，长期大量使用甘草酸或合并使用其它高血浆蛋白结合率药物时，应注意甘草酸游离药量增加引起的不良反应。

　　 将甘草铵霜用于湿疹、等麻疹、皮炎等皮肤病的治疗，有效率达92％。经药理实验表明，甘草酸铵霜对动物皮肤无刺激、无毒及无致敏副作用，外用安全有效、低毒，是一种比较理想的治疗皮肤病的外用制剂。

　　 综上所述，甘草酸类的药理作用是多方面的，其应用已向抗病毒、抗艾滋病毒、抗癌、防癌、增强免疫力等领域拓展。因此，深入进行该类药物的研究具有重要的意义。（天津市医药科学研究所 史桂兰 胡志浩）