单纯疱疹病毒感染
属于疱疹病毒科的以人类为自然宿主的疱疹病毒共有6型：单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒及人疱疹病毒6型。本节主要讨论单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus,HSV)对胎儿及新生儿的影响。
单纯疱疹病毒Ⅰ型多引起腰部以上的皮肤疱疹和眼、口腔疱疹。Ⅱ型多引起腰部以下的皮肤疱疹及外生殖器疱疹。男性主要见于包皮、阴茎和龟头，亦可在阴囊或会阴处；女性主要见于子宫颈，亦可见于阴道及外阴。故与胎儿和新生儿有关的主要是Ⅱ型。但Ⅰ型有进也可引起先天怀和新生儿疱疹。
单纯疱疹病毒较易分离，接种于组织培养（原代兔肾细胞、鸡胚细胞、羊膜细胞或Hela细胞、WI-38细胞等）中24～48小时即可出现病变。直接荧光抗体法更可于2小时内得出结果，不但可确定为单纯疱疹病毒，而且可分清Ⅰ型或Ⅱ型。应用HSV-DNA酶切电泳图形分析法，不但可鉴别Ⅰ、Ⅱ两型，而且可检测出同型中不同株的差异，故可用于分子流行病学调查。
单纯疱疹病毒在人群中广泛存在，人是唯一的宿主。病人及带毒者是唯一的传染源。除皮疹疱液外，唾液、尿和粪便中也都含有病毒。传染方式很多，主要是通过皮肤、粘膜的直接接触。Ⅱ型则主要通过性交。由于带毒者和隐性感染的广泛存在，加上传播方式很多，且无可靠的疫苗，故预防较难。
单纯疱疹病毒主要侵犯起源于外胚层的组织，如皮肤、粘膜、眼和神经系统。人体的特异性细胞免疫对于HSV感染的限局和中止有重要作用，因此免疫功能正常者的原发感染常为局部感染，免疫未成熟的新生儿、免疫功能低下和高度营养不良者则可形成全身播散性感染。原发性局部感染的患者中也有一部分伴有病毒血症。原发性感染后的体液免疫可清除体内大部病毒，而小部分病毒常潜伏在局部感觉神经节内，如三叉神经节、颈上神经节、迷走神经节、骶神经节等。在某些因素，如发热、日晒、创伤、月经、情绪激动、手术等刺激下，病毒可在神经节内被激活，沿轴突向其支配的周围组织扩散而引起复发，故复发总是在相同部位反复发生，而且在疱疹发生前常有局部皮肤的感觉异常。这种复发多不伴有病毒血症。
因此，如果孕妇罹患原发性疱疹病毒感染，病毒就有可能在病毒血症期间通过胎盘感染胎儿而形成先天感染。如果孕妇产道中疱疹病毒（原发感染或复发均可），则病毒可于分娩过程中感染新生儿而引起新生儿感染。无论是先天感染或新生儿感染，预后都较差，如有人统计了298例这种患儿，其中178例死亡，57例有后遗症，仅66例健存。因此对于这种疾患的防治非常重要。
关于HSV引起胎儿畸形的确切机理尚不十分清楚，但HSV对人类细胞有诱变作用则是肯定的（表13-7）。
从表中可以看出，疱疹病毒感染细胞后，对人类染色体的诱变作用，有断裂、粉碎、粉碎片、次缢痕区损伤、次缢痕区稀薄、双体断裂及裂隙等，至于病毒、染色体畸变与胎儿畸型之间关系如何？还需进一步做更多地观察与研究。
表13-7 疱疹病毒对人类细胞染色体的诱变作用
临床诊断和病毒种类
细胞体系
畸变类型
单纯疱疹病毒Ⅰ型
体外人胚肺细胞
断裂、粉碎
体外人胚肾细胞
断裂、次缢痕区损伤
单纯疱疹病毒Ⅱ型
体外人胚肾和有胚肺细胞
断裂、次缢痕稀薄
人淋巴细胞
粉碎
Hep-2细胞
双体断裂、裂隙、粉碎
水痘-带状疱疹
体外肺细胞
断裂、粉碎片
体内白细胞
断裂
（一）先天性单纯疱疹病毒感染
1、临床表现与诊断 根据受染的胎龄不同可有不同的临床表现。如妊娠头8周受染则可发生先天畸形，如妊娠晚期受染则可与新生儿受染相似。一般主要有以下表现：小头、小眼、脉络膜视网膜炎、晶状体混浊、心脏异常（如动脉导管未闭）、颅内钙化、肢体异常（如短指或短趾）、癫痫发作、痉挛性肢体瘫痪、精神性运动发育迟缓（psychomotor retardation)、子宫内发育迟缓、体温不稳、脑发育不良、脑积水、精神神经障碍、角膜翳形成、肝脾肿大、肺炎、出生时或生后不久出现疱疹等。此外，流产、早产亦很常见。
关于诊断，由于临床表现与先天性弓形体病、先天性风疹及先天性巨细胞病毒感染都很类似，甚至有人建议统称为TORCH综合征（弓形体、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹综合征），因此单从临床表现很难确诊，而主要依靠病毒学和血清学检查。如新生儿病毒分离阳性或血中抗单纯疱疹IgM抗体阳性即可确诊。直接荧光抗体法检测病毒抗原亦可迅速诊断。
2、预防和治疗 如上所述，先天感染主要是通过病毒血症，而只有原发感染时才出现病毒血症，因此，孕妇的原发性单纯疱疹病毒感染的发现与确诊非常重要。一般说来，原发性感染的临床表现常比较重，且常伴有全身反应，如发热，全身不适等。局部症状则常有尿痛，白带，阴部疼痛，腹股沟淋巴结肿大，外阴、会阴、腰部、臀部、阴道疱疹等。但子宫颈疱疹症状较少，常易被忽视。另外也有不少病人，虽属原发感染症状也极轻微，甚至毫无症状，亦易被忽视。因此原发感染主要依靠血清学诊断，如抗单纯疱疹病毒IgM抗体阳性常提示为原发感染。一般抗体在病程中由阴性转为阳性亦可协助诊断。而复发或再感染时，发病时和发病前一般抗体即可阳性。
但是，孕妇罹患原发感染并非一定感染胎儿。如有人报告14例原发感染之孕妇（其中3例为妊娠早期），所有新生儿均未受染，提示，即使是原发感染，经胎盘传播也不是很常见的，其原因尚不清楚。可能如上所述，即使是原发感染，也不一定发生明显的病毒血症。另外，单纯疱疹病毒通过胎盘的能力也还值得进一步研究。
根据以上情况，如证实孕妇为原发感染，则应进行羊水检查，如羊水中病毒分离阳性，则应考虑终止妊娠，虽然文献中也有人报告，羊水中单纯疱疹病毒阳性而小儿正常。
先天感染亦可由子宫颈上行感染。此多发生于破水后。有人认为，如破水后6小时以上才进行剖腹产，则新生儿感染单纯疱疹的机率与经产道分娩同，提示已经发生了上行感染。
治疗 目前认为对单纯疱疹病毒感染可能有效的药物有：局部应用疱疹净、阿糖腺苷（vidarabine）、干扰素、无环鸟苷（acycloguanosine,acyclovir)等。其中干扰素尚无临床试用的报告，阿糖腺苷及acylovir对全身性单纯疱疹病毒感染及疱疹性脑炎似有较好的疗效（参阅以下“新生儿单纯疱疹病毒感染”）。但是这类药物只能中止疱疹病毒的感染，对于已经形成的发育缺陷则无能为力。在以后的发育过程中有些缺陷可能被代偿或弥补，有些则持续存在。
（二）新生儿单纯疱疹病毒感染
1、临床表现与诊断 临床表现可分为三种类型：①全身播散型：主为内脏受侵，表现为肝炎（血清转氨酶升高或/和黄疸、肝脾肿大）。肺炎（呼吸困难、紫绀）、弥散性血管内凝血（紫癜、血小板减少、血尿、血便）、心包炎、循环衰竭以及全身中毒症状（精神萎靡、吸乳差、呕吐、腹泻、惊厥、昏迷）等。此型可同时合并疱疹性脑炎，亦可不合并。皮肤、粘膜疱前也同样可有可无；②中枢神经系统感染型：常表现为脑膜脑炎（昏迷、抽搐、病理反射、视神经乳头水肿、囟门隆起等，脑脊液常呈病毒性感染之改变）。此型可合并皮肤、粘膜疱疹，亦可不合并；③单纯疱疹型：仅于皮肤、眼睛或口腔等处出现单纯疱疹。疱疹部位有时与分娩时先露部位有关，头位分娩者常在头部，臀位分娩者常在臀部及肛周。病变与成人同，偶可变成脓疱及大疱。皮疹可迅速剥脱而造成诊断困难。
三型中以①②型较为常见，两型可占总数的3/4以上。病死率分另为80%及30%。幸存者也常有遗有严重的中枢神经系统损害和眼睛损害（较少）。
母亲产道有疱疹或单纯疱疹病毒阳性者诊断较易。发病后皮肤、粘膜伴有典型疱疹病变者诊断也不太困难。但确诊还必须病毒学和血清学证明。对于没有皮疹的患者或皮疹非常不典型的患者则主要靠病毒学与血清学的材料。如果病毒分离阳性或/和新生儿血液中出现特异性IgM抗体，或一般抗HSV抗体在病程中有4倍以上的升高均可协助诊断。
HSV的中枢神经系统感染单独出现时诊断比较困难。既往多采取颞叶脑组织进行病毒分离或检测特异性抗原、脑脊液分离病毒或检测特异性抗原虽亦可确诊，但阳性率太低，可能由于病毒量太少。1990年开始有人应用PCR（聚合酶链反应）法扩增脑脊液中的病毒核酸，然后用特异性探针进行杂交，结果4例经脑活检或尸解证实的单纯疱疹性脑炎全部阳性，6例对照全部阴性。以后有人报告应用巢式聚合酶链反应（nest PCR),认为可以进一步提高灵敏性，值得进一步试用。
2、预防 新生儿疱疹主要经产道感染，此外亦可生后受染（如医院内交叉感染）。如前所述，妊娠本身有时也可引起疱疹复发，故孕妇发生疱疹的机会较多。有人报告，妊娠后20周产道疱疹病毒的阳性率可达1%，相当于同年龄组非经产妇女的三倍。产道有病毒存在对新生儿的威胁很大，新生儿受染率较高，故有人主张，凡发娩时产道有疱疹者或疱疹病毒阳性者均应进行剖腹产。如有人提出，对于疱疹病毒阳性的孕妇，由妊娠36周开始，每周分离病毒一次，然后根据分娩前的最后一次病毒分离结果决定分娩途径：如阳性即进行剖宫产，如阴性即进行正常分娩。作者认为，应用此种方法基本上可保证新生儿不受感染。作者应用此法观察了58次妊娠合并单纯疱疹感染的孕妇，共分娩60个新生儿，均未感染单纯疱疹。58次分娩中25次正常分娩，剖腹产33次（其中9次由于产科原因）。关于母亲有疱疹感染能否哺乳的问题，作者认为，只要注意隔离：穿隔离衣，戴手套，仔细洗手，仍可喂奶。在作者所观察的60例新生儿中，有35例为母乳喂养，其中13例母亲正有单纯疱疹感染，但新生儿均未感染。
3、治疗 如前所述，目前认为对全身性单纯疱疹病毒感染的有效药物有两种，一是阿糖腺苷，一是acyclovir。从理论上干扰素也可能有效，但尚缺乏临床应用的报告。
关于阿糖腺苷，有人（Whitley,1980）曾试用于31例新生儿单纯疱疹病毒感染，并输液时间不少于12小时。结果：全身播散性患儿：治疗组8/14（57%）病死，对照组11/13（85%）病死。幸存者中，治疗组4/6有后遗症（1例有痉挛，2例有小头、癫痫发作、痉挛、失明，1例有严重脑损伤及尿崩症），对照组中1/2有后遗症（小头、癫痫发作、失明、耳聋）。故总的看来此型的预后不好。但中枢神经系统感染型则不同，病死率治疗组仅1/10，而对照组则为3/6；后遗症治疗组为4/9（小头、癫痫发作、痉挛及失明），对照组2/3（1例偏瘫，1例小头、痉挛）。如将两型合并计算，则治疗组有7/24（29%）小儿健在，对照组仅2/19（11%）。提示，阿糖腺苷治疗确有一定好处。至于单纯疱疹型，治疗组似亦较对照组为优，两组虽均无病死者，但对照组8例中有3例，其皮肤、粘膜疱疹恢复后1年内却发生了脉络膜视网膜炎和/或神经系统损害，其中2例发展至痉挛和失明，1例发展为小并没有及痉挛。眼中未分离到病毒，也一直没有中枢神经系统感染的临床表现或脑脊液异常。提示有些单纯疱疹性中枢神经系统感染可能是亚临床型的，这些病儿以后仍可能发生神经系统损害和智力障碍，值得注意。单纯疱疹型治疗组有4例，均健在，仅1例于2岁时发生了轻度的脉络膜视网膜炎。提示，即使是单纯疱疹型患儿似亦值得进行阿糖腺苷的治疗。在整个治疗过程中，作者未观察到像成人治疗过程中的那些胃肠道及神经系统毒性反应，也未见到对骨髓、肝、肾功能的影响，血红蛋白、白细胞、肌酐、尿素氮也均与对照组同。其他报告也均证实阿糖腺苷对疱疹病毒感染有较好的治疗作用，如有人（Whitley,1981)两次报告本药单纯疱疹性脑炎的效果，第一次18例，第二次75例，诊断均经脑活检病毒分离证实。治疗后1月的病死率分别为28%及33%，而对照组为70%。治疗组共存活56例，其中30例正常。16例有中度后遗症，10例有严重后遗症。
亦有人报告阿糖黄嘌呤核苷（hypoxanthine araleinoside,ARA-R）疗效与阿糖腺苷相似，剂量也一样，而毒性较少。
关于无环鸟苷（acyclovir）目前虽未见到对先天性单纯疱疹感染疗效的报道，便对有免疫缺陷病人单纯疱疹病毒感染疗效的报道提示此药还是有希望的，如有人曾对心脏移植伴有单纯疱疹病毒感染的病人进行过对照观察，药物剂量为250mg/m2，每8小时静脉点滴一次，点滴时间为1小时，共用7天，结果，病毒均于治疗后5日内消失，病变也迅速好转，与对照组有明显差异。作者并对血清药物进行浓度测定，发现血清药物浓度高峰为4.8～40.1μm，远远超过对单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型的50%抑制尝试（分别为0.1及1.0μm）。也有人认为，此药还可用于单纯疱疹复发的预防。如有人对抗-HSV阳性的骨髓移植病人进行观察，10例于移植前3日开始给药，剂量及给药方法同上，共给药18日，另10例为对照。结果给药组无1例有疱疹感染，对照组则有7例。也有人报告用5%的Acyclovir油膏涂抹，对生殖器疱疹有治疗作用，可使排毒期缩短。
以上材料均提示，此药值得试用于先天性单纯疱疹的治疗。由于此药毒性很小（偶有报告可引起肾功能减退者），因此，是否可用于预防亦值得研究。例如，对于单纯疱疹病毒阳性的孕妇是否可用此药治疗（全身和/或局部），以使分娩时病毒阴转，从而避免剖腹产。
近年来发现有耐无环鸟苷的HSV毒株，主要是脱氧胸苷激酶阴性（TK-）株，但较少见。对耐药菌株可采取联合用药，如无环鸟苷和阿糖腺苷或疱疹净联合，亦有人主张无环鸟苷并用静注免疫球蛋白（IVIG）者
