在儿童和青年，原发性HSV感染可导致脑炎;可以是病毒血症的后果，但也可能系疱疹病毒经鼻咽部沿嗅神经直接侵入脑部所致。动物实验研究表明，HSV-2比HSV-1对神经系统更具毒力。鉴于HSV-1主要与口唇感染有关，而HSV-2主要是引致生殖器感染，显然HSV-1更容易接近和侵入脑部，故疱疹病毒性脑炎95%以上为HSV-1感染所致;而在新生儿患者则以HSV-2常见。 成人单纯疱疹病毒所致的脑炎的特征是损害以颞叶最严重，患者多数曾有单纯疱疹病史，或血清HSV-1抗体阳性。脑炎的发生主要来自于体内HSV-1潜伏性感染的再激活。在机体免疫功能低下时，潜伏于三叉神经节(半月节)或脊神经节的HSV沿神经轴突侵入中枢神经系统，导致脑组织损害;或病毒长期潜伏于中枢神经系统内，在某些条件下激活而发生脑炎。此类患者可并无病毒血症过程。
疱疹病毒性脑炎的发病机制比较复杂，近年研究证明，在病毒感染所致脑组织损害的机制中，部分是免疫病理反应损害的结果。
单纯疱疹病毒所致的脑炎系急性坏死脑炎，表现非对称的弥漫性全脑损害，形成大小不一的出血性坏死灶。损害以颞叶、额叶及边缘叶受累最重，也波及脑膜。病变可先损及一侧大脑半球，随后延及对侧。半数病例坏死仅限于一侧，大约1/3的病例仅仅限于颞叶;即使患者双侧大脑半球受损，也常以一侧为重。出血性坏死灶周围弥漫性肿胀、软化。病灶中心神经细胞变性、坏死、缺失，外周神经元和胶质细胞的核内出现A型嗜酸性包涵体，伴淋巴细胞、浆细胞浸润。电镜下可观察到，脑组织标本的神经细胞胞核内存在病毒颗粒。
