生殖器疱疹的研究和治疗进展
生殖器疱疹
泌尿生殖道单纯疱疹病毒2型（HSV-Ⅱ）或1型（HSV-Ⅰ)感染是一种临床上常见和复发性疾病。近年来生殖器疱疹（GH），尤其是复发性生殖器疱疹（RGH）的患病率无论在发达国家或是发展中国家均快速明显增加［1］。孕妇感染HSV易引起胎儿畸形或分娩后婴儿出现疱疹病毒性脑炎等而严重致残，以及可诱发妇女宫颈癌，虽然近年来有几种抗病毒药用于临床治疗，但并不是非常有效或效果不稳定，这已经是世界共同面临的人类健康问题［2］。现就近年来对GH、RGH的病因机制研究及临床治疗进展情况，综述如下。
1 GH、RGH的研究进展
传统认为，GH均是HSV-Ⅱ型感染为主，而HSV-Ⅰ型主要是感染口腔，引起口腔唇疱疹。但随着分子生物技术的发展和在临床检测的应用，如HSV-Ⅰ型和Ⅱ型分类测定PCR、DNA印渍术、PCR荧光检测等对临床病例HSV感染的DNA分型测定，已发现近年来HSV-Ⅰ型病毒在GH感染已有较高的比例，可高达35%［3］。但是，在RGH仍主要为HSV-Ⅱ型感染，也即在GH病毒感染时，HSV-Ⅰ型大部分病例易治疗而痊愈。但HSV-Ⅱ型感染病例则大部分不易治愈而转成RGH，临床上反复发作，难以治愈。这可能与HSV-Ⅱ型病毒可以整合于宿主体细胞中，使抗病毒治疗无法彻底进行，导致病情反复发作有关［4］。HSV不同病期感染活力、质粒数量等近年来研究显示，一般水疱期活动的HSV最多，DNA质粒数的总量可高达1.1×105，此时病毒活性高、毒力强，其传染性亦较强［2，5］。另Apgar［6］和Brugha等［7］报道，GH、RGH两者均存在无症状病毒脱排现象（亚临床型），这就增加了患者不自觉情况下的传染风险，成为本病的主要传染源，这值得临床上应特别注意。
RGH临床病例迅速增加，顽固难治。在病机上除HSV-Ⅱ型病毒可以整合到宿主体细胞中，使抗病毒难以彻底进行外，近年来研究提示，病程的反复发作主要与患者的机体免疫力异常有关。钱氏［8］和陶氏等［9］研究指出，RGH患者存在T细胞亚群和Th1、Th2细胞分泌细胞因子交互作用的失衡，后者表现为Th2型细胞因子（IL-10，IL-4）产生过多，而Th1型细胞因子（IL-2，IL-12，IFN-γ)产生过少，由此所引起的一系列细胞免疫反应抑制效应（Th1淋巴细胞类型免疫缺陷）在RGH发病机制中起着重要作用。此外，黏附分子ICAM-1在患者外周血淋巴细胞的表达水平亦与RGH密切相关［10，11］。ICAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一，通过与其配体淋巴细胞相关抗原-1（LFA-1）结合而促进T细胞活化及白细胞从血管内向炎症部位浸润，参与炎症和免疫反应，这对维持机体的正常生理功能和疾病的发生发展过程有重要意义。但在RGH患者，ICAM-1表达水平显著增高，并与严重程度和复发次数有明显相关性。其结论是患者外周血淋巴细胞ICAM-1的表达水平可作为判断RGH复发及病情严重程度的参考指标。
随着性传播疾病在人群中的发病率日益增高，GH、RGH亦越来越易合并其他性传播疾病同时感染，且可引起损害形态发生改变，而易引起临床上诊断错误或漏诊［1，12］。且在HIV/AIDS流行地区，生殖器疱疹与梅毒等性传播疾病一样，增加了HIV感染的危险性，HSV-Ⅱ被视为HIV感染的辅助因子。同时，HIV感染也改变了生殖器疱疹的流行状况和临床表现。赖氏［1］研究指出，在生殖器疱疹病例中合并性传播感染者占23.1%（43/186），其中以合并尖锐湿疣、梅毒、生殖器念珠菌病较多见，有合并感染的生殖器疱疹均为HSV-Ⅱ感染。因此，在临床诊疗中，对这一情况应有充分注意。
2 GH、RGH的治疗进展
治疗GH、RGH口服抗病毒药近年来陆续应用于临床的主要有阿昔洛韦（阿思乐）、盐酸万乃洛韦（丽珠威或明竹欣）、泛昔洛韦和伐昔洛韦等，仍为一线、有效和不可替代的重要药物。但近年来经临床观察研究，在上述药的选择和使用方法上取得一些进展和改善。Bodsvworth等［14］研究指出，万乃洛韦每日2次疗法和阿昔洛韦每日5次疗法，对GH和RGH患者疗效和安全性无差别，但前者给药更方便，患者的依从性更好，因而更值得选择。纳氏［14］应用盐酸万乃洛韦减量疗法治疗RGH反复发作严重病例，取得与常规疗法同等疗效。具体用法是：治疗组（25例）以万乃洛韦口服，第1周每日2次，每次0.3g；第2周每日2次，每次0.15g；第3～12周每日1次，每次0.15g；共服用56粒。对照组（23例），每日口服万乃洛韦2次，每次0.3g，连服12周，共服药168粒。治疗期间避免性交，停用其他药物，结果前者痊愈率80%，后者痊愈率78.3%，虽然二者差异无显著性，但前者总用药量（药费）只有后者的1/3，故而更可取。另有报道［15］，采用阿昔洛韦每日抑制疗法，抑制治疗频繁复发的RGH患者，每次200mg，每天4次，连服6个月，取得较好疗效，未出现明显不良反应，安全性亦较好，值得应用。此外，张氏［16］用单次剂量口服伐昔洛韦900mg治疗RGH，亦取得较好的疗效。
如前指出，RGH患者Th1淋巴细胞类型免疫缺陷是反复发作的重要原因。因此 ，在治疗上除口服上述抗病毒药外，配合使用一些免疫增强剂，则可明显增加疗效和治愈率。近年来文献陆续报道的主要有：如白介素-2（IL-2）单用或配合用，胸腺肽、多抗甲素、斯奇康以及干扰素等配合抗病毒药使用，肌注或局部注射治疗RGH常可取得令人满意的效果。患者复发明显减少，治愈率增高［17～19］。此外，生殖器疱疹病毒的壳糖蛋白疫苗的应用亦正在积极地实验研究和临床观察中，这将是一个很有前景的预防治疗手段［20］。
生殖器疱疹治疗除内用药外，近年来陆续出现了一些局部外用药，单用或配合抗病毒使用对防止RGH的复发等取得一定疗效。郭氏［21］应用重组人干扰素α-26凝胶治疗GH及RGH，结果显示治疗1周临床痊愈率为79.4%，有效率为82.35%。能明显抑制RGH的复发，无不良反应发生，值得使用。其他还有喷昔洛韦乳膏等外用。
3 小结
GH、RGH常见多发，尤其RGH反复发作，对人类健康危害性大、顽固难治。目前在对病因病机研究上已取得一定成绩，但治疗上仍未发现一种简便、特效的治疗方法。抗病毒药及免疫增加剂等普遍存在价格昂贵、用药时长及有毒副作用等不足。另应特别提出的是，患者的体质锻炼、增加战胜疾病的信心等心理因素的治疗，亦是非常重要的［2，3］。相信随着医药科学的发展和广大医疗同仁的努力，最终能很好的根治这一人类疾病。
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