抗病毒药物的现状与研究进展分析 [复制链接]

病毒感染，特别是近来非典的肆虐，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约有60％的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素α－2ｂ等一系列抗病毒药品已成新宠。
　　病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。
　　2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒，其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹7～8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustatic agemtis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。国外新药百花齐放1、国外批准上市的抗病毒药物1998年1月～2003年3月底，国外首次上市的抗病毒新药共12个。(1)抗疱疹病毒药3种，占25.0％：福米韦生(farｍivisen，美国ISIS公司，1998)，反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗CMV急性视网膜炎；多可沙诺(docosanol，美国Avanir／史克必成，2000)，局部给药，治疗口、脸部疱疹；缬更昔洛韦(valganciclovir，罗氏，2001)，更昔洛韦的前药，治疗免疫功能缺陷患者CMV感染引起的急性视网膜炎。(2)抗流感病毒药2种，占16.7％：扎那米韦(Ｚanaｍivir，葛兰素威康，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂；奥司米韦(Oseltaｍivir，罗氏，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂。(3)抗人免疫缺陷病毒(HIV)6种，占50.0％：依非韦伦(efavirenｚ，美国Dupont，1998)， HIV非核苷类逆转录酶抑制剂；阿巴卡韦(alacavir，葛兰素威康，1998)， HIV核苷类逆转录酶抑制剂；安泼那韦(aｍprenavir，葛兰素威康，1999)， HIV蛋白酶抑制剂；洛匹那韦(lopinavir，美国雅培，2000)， HIV蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，商品名kaleta；替诺福韦酯(tinofovir disoproxil，美国Gilead，2001)， HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂；恩夫韦地(enfuvirtide、T－20，罗氏，2003)， HIV融合抑制剂。(4)广谱抗病毒药1种，占8.3％：阿德福韦酯(afefovir dipivoxil，美国Gilead，2002)，HIV核苷类逆转录酶抑制剂；FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。2、1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂 (1)去羟肌苷分散片(1998)和肠溶缓释胶囊(2000)；(2)利托那韦软胶囊(雅培，1999)，改善口服生物利用度；(3) ｔriviｚir含有阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的复方制剂(葛兰素史克，2000)；(4)司他夫定缓释片100mg(百时美施贵宝，2002) ，一日给药一次；(5)依非韦伦口服液及胶囊(默克，2002)。3、国外统计年报未作为新药统计的新活性物(1)干扰素复合物(pegIntron ，先灵葆雅，2000)，重组基因干扰素α－2ｂ的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。(2)干扰素复合物(pegasys，罗氏，2001)，干扰素α-2ｂ的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。4、新上市的生物制品1998～2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘－带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。国产新品稍逊风骚1、我国批准生产的抗病毒药物(1)1998～2002年，我国首次生产的原料药及制剂，共8个品种：膦甲酸钠及其注射剂和3％软膏(1998)；泛昔洛韦及其片剂和胶囊(1998)；喷昔洛韦及其1％乳膏(2000)；盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液(2001)；齐多夫定及其片剂和胶囊(2002)；司他夫定及其胶囊(2002)；去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂 (2002)；奈韦拉平及其片剂(2002)。(2)1962～2002年我国首次批准生产的原料药总数共20种 ，按类别统计：抗疱疹病毒药11种；广谱抗病毒药1种；抗流感病毒药2种 ；抗艾滋病毒药4种；其他抗病毒药2种。除局部外用药酞丁安之外，其余的都是仿制药。(3)1998～2002年我国批准生产的抗病毒药新制剂：阿昔洛韦分散片(1998)、凝胶剂(1999)、氯化钠输液(2000)、咀嚼片(2002)；利巴韦林葡萄糖输液(1998)、氯化钠输液(2000)、分散片(2000)和冻干粉针注射剂(2002)；更昔洛韦氯化钠输液(2002)。外资企业利用进口原料药研制的拉米夫定片剂也获得生产批准文。2、我国在研的抗病毒新药截至2003年3月底，我国在研的抗病毒新药包括有：(1)已完成临床试验研究、待批生产文号的品种有：抗疱疹病毒药更昔洛韦胶囊、0.1％滴眼液和1％眼膏，膦甲酸钠滴眼液；(2)已获临床试验批准文号、正在开展临床研究的品种有：抗流感病毒新药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂，抗乳头瘤状病毒药咪喹莫特及其乳膏、更昔洛韦眼凝胶、盐酸伐昔洛韦滴眼液和颗粒剂；(3)已完成临床前研究工作、正申报临床试验的品种有：抗艾滋病毒药茚地那韦及其胶囊，抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏、盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和利巴韦林吸入溶液，治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊等；(4)外资企业在中国申请新药临床试验的品种有，抗肝炎病毒新药阿德福韦酯及恩替卡韦片剂等(1962～2002年国内外上市新药数详见附表)。药物研发重在把握关键目前，国外抗病毒新药研发的主要发展方向有以下几个方面：1、利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶，如HIV逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药。 2、开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。3、寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。 4、以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制 剂。 5、采用构效分析设计新化合物，再用组合 化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选。 据有关资料显示，国外在研的抗病毒新药包括有 ：--1998年～2002年国外研制过的抗病毒药总数 达552种，其中抗HIV药271种，其他抗病毒药281种。研究的重点主要是针对人免 疫缺陷病毒、疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃肠道 病毒的抑制作用，增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂和预防疫苗等。 --2001年至今仍在研制的抗病毒药共316种，其中 抗HIV药139种，其他抗病毒药177种。--进入Ⅱ～ Ⅲ期临床研究的药物抗HIV药41种、抗肝炎病毒药21种、抗疱疹及人乳头瘤状病 毒药13种、抗流感病毒及呼吸道病毒药4种。--抗 病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，经Ⅰ～Ⅲ期临床试验的品种淘汰率 高达70％以上。新 药开发应寻找捷径笔者认为，我国药企对 抗病毒新药的研究与开发，可采用以下的方法和手段： 1、选择疗效好、不良反应较小、未在中国申请专 利的产品进行抢仿，尽管我国已加入世界贸易组织，但在今后的一段时间内，仿 制非专利药仍将是我国医药产业的主流。2、仿制 行政保护期即将期满或未在中国申请专利，但已获得中国进口药品注册证的产品 ，如抗HIV药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那 韦和利托那韦等。按新修订的《药品注册管理办法》，此类药物均可采取简易申 请的办法，药效和毒理试验可用文献资料替代，这样可减少研制的难度。 3、利用已批准的新药开发新剂型，如我国自行研 制的利巴韦林新剂型有9种，阿昔洛韦有6种，均为国外未批准上市的新剂型。如 技术含量高，有独创性的新制剂也可申请专利 。 4、开展合成工艺研究，开发有独立知识产权的生 产、制备方法，以降低成本，减少"三废"，利于扩大生产，争取出口创汇，如利 巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。 5、对国外已报道有活性的新结构化合物，进行结 构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度 ，如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯，齐多夫定的5′－磷酸酯等。