生殖器疱疹(genital herpes , GH) 是一种性传播疾病(STD) ,据世界卫生组织(WHO) 统计,全球每年约有3 亿人患STD ,占世界人口的6 %。由于大量抗生素的应用,非病毒性感染得到有效控制,但病毒感染问题却日益突出。GH的发病率越来越高, 据WHO估计每年的新发病例约2000万,在西方国家,GH的发病率仅次于非淋菌性尿道炎(宫颈炎) 和淋病而居第三位。国内GH 报告并不多,原因是多方面的。由于GH 对病人及其性伴的直接危害、母婴传播的危险性及其反复发作,给病人和家人带来一系列生理和心理问题。临床上80 %表现为无症状感染者或未识别症状者,这是造成GH流行的重要因素。该病的临床表现、实验诊断及流行病学等方面的研究日益受到人们的重视。本文综述了近年来GH 的流行病学、临床诊治方面的现状和进展。
一、GH 的历史和现状
20 世纪80 年代早期,Hazlett 等的研究表明,诊断为软下疳的生殖器溃疡疾病(GUD)病人中有13%是GH病人,病毒培养研究发现,男性和女性GUD病人中HSV 感染都占一定比率。性传播感染(STI),尤其是GUD加剧了发展中国家HIV的异性间传播,因此更好地控制STI 和GUD 是发展中国家HIV 预防控制计划的重要措施。而GH 已成为许多国家GUD 的首要病因,如在新加坡,GH 是GUD 的最常见病因,占72 %。许多非洲国家性行为无明显改变,但GH 发病率也在增加。20世纪90 年代,多重PCR 的应用为GUD 的研究提供了一个有效的检测手段,其研究结果表明是GUD 的常见原因 。故而进一步系统了解GH 的流行病学和诊治现状,对控制STI 和预防控制HIV 计划均有重要意义。
二、GH 的流行病学现状
GH 主要由单纯疱疹病毒2 型(HSV2) 引起, HSV2 血清感染率在许多地区呈现明显的上升趋势。美国1976～1994 年20 年间,HSV2 血清感染率上升了30 %。HSV2 血清感染率存在地区差异: 拉丁美洲许多国家HSV2 血清感染率很高,如巴西和墨西哥普通人群中感染率达35 %～42 %,美国人群总感染率为22 % ,而亚洲大部分国家的感染率较低,如日本仅1 %～2 % 。HSV2 血清感染率在人群中也有差异。多数调查结果显示男性感染率比女性低,如1988～1994 年美国普通人群中的男性感染率为17. 8 % ,而女性为25. 6 % ,瑞典的男性和女性的感染率分别为8. 1 % 和14. 6 %。同一地区不同种族感染率也不一样, 美国白种女性的HSV2 血清阳性率为17. 6 % ,但美籍非洲女性的阳性率高达45. 9 %。女性高危人群中,包括多性伴、从事商业性服务者,HSV2 的阳性率更高,可达60 %～76 %。STD 门诊病人HSV2 血清感染率远高于普通人群,荷兰、法国及美国STD门诊就诊者中,男性HSV2 血清阳性率为27 %～45 % ,女性的阳性率为42 %～67 % 。孕妇是一个特殊的人群,由于她们的HSV2 血清感染率与新生儿的GH 发病率息息相关,新生儿感染HSV 的后果很严重,可以致死或永久性的神经系统受损,因而受到格外重视,许多国家调查显示孕妇的阳性率在10 %～20 %之间[5 ] ,中国香港地区为12. 8 % ,而我国南部一些省市孕妇的阳性率仅3. 2 % 。原因主要有: ①国内病人症状相对较轻或无症状,很少就诊;②特异性的检查技术不易普及; ③医患对GH 重视不够。有研究表明,妊娠前HSV2 抗体阴性的孕妇在孕期有1. 5 %发生抗体阳转。在分娩前血清就已经产生HSV2 抗体的孕妇,对新生儿HSV2 感染的发病率影响不大,而在分娩前不久感染HSV2 ,可明显增加新生儿HSV2 感染的发病率。对孕妇及其性伴的GH 作出及时诊断,可减少新生儿感染率。
三、GH 的实验室诊断现状
GH的实验室诊断“金标准”仍是HSV 分离培养法,再结合抗体中和试验、DNA 杂交试验、酶免疫试验、免疫荧光试验等方法对培养结果作鉴定及HSV分型。这种传统的病原学检测方法敏感性欠佳,尤其对无症状病毒排放、早期皮损及结痂性皮损中的HSV 检出敏感性差,且费时费力,不适于流行病学调查。血清学方法检测血清中的抗体,适用于潜伏期、无症状或皮疹不典型的病人及流行病学调查 。
免疫印迹法敏感性和特异性均较高,长期以来成为唯一可行的HSV 分型的血清学方法,但其操作繁琐,需要一定的技术水平,费时,成本较高而且没有商品化的试剂盒,非一般实验室所能开展。20 世纪90 年代以后发展了多种血清型特异性诊断方法:如针对HSV 型特异糖蛋白gG21、gG22 的IgG血清抗体的免疫印迹法 、ELISA 法、竞争性ELISA 法及SIA等方法,操作简单,有商品化试剂盒,适合于临床辅助检查诊断及流行病学调查,缺点是无统一的标准。
四、GH 的治疗进展
HSV2原发感染后,病毒即潜伏于腰骶神经节, 并在机会性激活情况下而复发,触发因素有免疫因素和非免疫因素,包括激素内分泌因素与物理因素,紫外线照射、局部皮肤损伤(包括日光曝晒、手术、拔毛等) 、月经、精神紧张、发热性疾病等,甚至终生携带病毒,或病人组织中病毒清除未尽以及反复用药后耐药(耐药性与突变病毒缺乏胸苷激酶(TK) 和病毒DNA 聚合酶突变相关) ,导致反复发作或疗效不佳。故治疗的主要目的仍然是尽快缩短病程,减少复发。
随着病毒学及分子生物学的发展,对病毒复制的特异酶、病毒复制周期和抗病毒药物作用机制日益深入的了解,促进了抗疱疹病毒药物的快速发展。20世纪60 年代初,第一个正式批准上市的抗疱疹病毒药物52碘尿嘧啶核苷(indoxuridine , IDU) ,由于严重的毒性反应,只适于外用,如5 %疱疹净。20世纪70 年代开发出阿糖腺苷、三氮唑核苷( riba2vivine) 。20世纪80 年代研制出核苷类药物,无环鸟苷(acyclovir , ACV) 的问世标志着抗疱疹病毒药物新时代的开始,此药物始终是首选的药物。在此基础上研发了更昔洛韦( genciclovir , GCV) 、伐昔洛韦(valaciclovir , VCV) 、泛昔洛韦(famciclovir , FCV) ,一些非核苷类药物如膦甲酸钠(foscarnet sodium ,FOS)等,以及生物抗病毒药物如干扰素等。
（1）主要抗病毒新药的特点
无环鸟苷（acyclovir，ACV） 对原发GH 和复发性GH 均有肯定疗效 ,对HSV 具有高度特异性。然而,ACV 的某些药理学特性决定了该药的缺陷。该药可抑制病毒复制,但对处于休眠期不复制的病毒则无抑制作用,说明ACV 并不能消除HSV 的潜伏,而且口服生物利用度差,仅15%～30% ,血浆半衰期短,每日服药次数多 。
伐昔洛韦(valaciclovir , VCV) 是ACV 的前体,是在无环鸟苷侧链上加入一个亲脂基团缬氨酸成为无环鸟苷左旋缬氨酸脂,它可使无环鸟苷的生物利用度增加3～5 倍,达65 %。有学者认为,对于复发性生殖器疱疹,VCV 可以表现出很好的疗效。
泛昔洛韦(famciclovir , FCV) 和喷昔洛韦( PCV) FCV是PCV的前体,PCV口服很难吸收,而FCV口服后在小肠上部吸收, 在小肠壁及肝脏内迅速转化为活性物PCV 。PCV是一种ACV 嘌呤衍生物,其结构、活性和作用机制与ACV 相似。PCV的磷酸化率、稳定性、磷酸盐衍生物浓度及对病毒DNA 多聚酶亲和力均高于ACV。FCV的生物利用度为77 %。国内研究表明,FCV 对GH ,无论是初发或是复发病人,其症状消失时间、止疱时间、痊愈时间以及综合评分下降速度等指标都略优于ACV ,认为FCV 治疗GH 具有用药剂量小、治疗次数少、疗效好的特点。国外一些专家认为,仅用125mg 2次/d 的疗法,即可达到ACV 200 mg 5次/d 的疗效。英国率先开发出PCV的外用剂型,用于治疗成人复发性GH ,并于1996年在英国上市,随后FDA在美国也批准上市,目前已在欧美等许多国家和地区临床应用。在疼痛消失时间、皮损消退方面均有显著的治疗作用,无明显的皮肤刺激及其他不良反应。
更昔洛韦( genciclovir , GCV) 体外试验具有抗疱疹病毒活性,抗巨细胞病毒(CMV) 活性比ACV 强100 倍。作用机制与ACV 相同,但GCV 对HSV 胸苷激酶的亲和性高于ACV ,磷酸化速度快。GCV的不良反应主要是剂量相关的骨髓抑制。
膦甲酸钠(foscarnet sodium ,FOS) 为焦磷酸盐类似物,通过抑制病毒DNA 聚合酶而抗病毒,为非核苷类广谱抗病毒药物,是FDA最早(1991) 批准用于治疗艾滋病的16 种抗病毒药物之一。FOS还可用于HIV病人耐ACV的TK缺陷HSV 感染。FOS 不良反应有肾毒性(发生率45 %) 、电解质失衡、直接接触含高浓度FOS尿液所致生殖器溃疡、贫血(发生率25 %～59 %) 、头痛、腹泻、静脉炎,不良反应多可逆。
（2）其他药物
干扰素 自1957年发现干扰素以来,发现其具有抗病毒、抗增殖及免疫调节作用。近年来,IFN2α用于GH 的治疗,尤其对HSV2 感染引起的GH是有效的,但发现无论干扰素剂量多大及次数多少都不能消除潜伏感染,且价格昂贵。
双羟丙氧甲基鸟苷(DPHG) 为ACV的衍生物,其作用机理是通过抑制病毒DNA复制,进而导致RNA合成受阻,感染细胞DNA 聚合酶是其作用的靶部位。
氟阿糖碘胞苷(FIAC) 只作用于被病毒感染的细胞,无胸腺嘧啶核苷酸激酶的突变细胞对FI2AC有耐药性,其代谢产物52碘尿嘧啶、52甲尿嘧啶均有抗病毒作用。
阿糖腺苷磷酸(Ara2AMP) 具有明显的抗病毒作用,且副作用少,对防止病毒进入中枢神经系统具有一定的保护作用,但不能防止HSV2 潜伏感染的发生。
抗HSV 单克隆抗体 利用HSV 型特异性抗原控制基因进行克隆化而制成,初步研究表明对GH有一定的治疗作用。
消炎痛 除了能抑制前列腺素合成,有助于减少GH的复发,还能通过免疫增强作用促进刀豆素(ConA) 及植物血凝素(PHA) 刺激所发诱的细胞增殖作用,加强自然杀伤(NK)细胞的杀伤能力,可用于复发性GH的治疗。
聚肌胞 是人工合成的干扰素诱导剂,能刺激吞噬作用,增强抗体形成,对免疫系统起调节作用。
咪喹莫特及其他咪唑喹啉胺类药物均具有抗病毒和抗肿瘤能力,通过诱导机体产生诸如IFN2α之类的细胞因子而发挥作用。
正二十二醇 是一广谱抗病毒药物,主要通过改变宿主细胞膜的脂质组成、抑制病毒包膜与宿主细胞膜的融合发挥作用,病毒产生耐药的可能性极小,且该药不影响DNA 的合成,没有潜在的致畸和致突变作用,因此在抗病毒领域具有广阔的应用前景。 抗病毒药物能缩短GH病程,减少病毒排放,促进皮损愈合,抑制疱疹复发,但并不能防止潜伏感染的建立或改变复发频率与特点。对于HSV 感染的复发问题,尚无有效办法。使用ACV、FCV及VCV长期抑制疗法可取得较好的近期疗效,但对停药后疾病的复发是否有影响有待进一步评价。
HSV 糖蛋白疫苗及重组亚单位疫苗 通过刺激机体产生抗体和增强细胞毒作用,对消除HSV感染后的潜伏、初次发作和复发均有疗效。
（3）妊娠GH治疗 人们对妊娠GH 的处理方法一直存有争议。国外研究表明,在妊娠的不同时期使用ACV ,并未发现对胎儿有不良影响。一般主张分娩开始时,对有活动性GH损害或有GH 发作前驱症状的孕妇,在无禁忌证的前提下,于破膜前行剖宫产术,以预防新生儿HSV感染的发生。而对于非活动性GH 孕妇的婴儿,必须在产后进行密切监测,观察有无新生儿HSV感染症状的发生,以便及时处理。
GH 的预防和咨询
预防和控制GH 可作预防咨询和性行为教育,对GH 的疫情监测和咨询与药物治疗一样重要。预防咨询包括医学咨询和社会心理咨询,向病人及易感人群宣传GH 的自然史、传播的危险因素、临床表现、治疗方法的选择、HSV潜伏感染再活动的触发因素,强调现症病人与医务人员的合作,避免有症状或皮损时发生性接触,并缓解心理紧张等不良情绪。要对一种易复发且没有根治办法的STI 提供咨询具有一定的难度,故GH 咨询应首先让病人了解HSV在促进HIV传播中的潜在重要性,在某些情况下,咨询和健康教育是预防和处理HSV感染的最有效办法。
20世纪80年代初提出的STI病征处理。直至1994年,WHO的GUD处理方案中同样仅建议治疗梅毒和软下疳,却不包括疱疹的处理,但从有关流行病学资料可以看到,通过降低GUD 和GH 的发病率来控制HIV 流行更为重要。随着分子病毒学和免疫病理学研究的不断深入,针对病毒蛋白结构和复制环节的理想药物将会不断涌现。随着基因工程技术的发展,DNA疫苗将具有更广阔的应用前景,并最终消除HSV的潜伏感染,达到治愈GH的目的。
